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遺伝子治療
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GENE THERAPY
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遺伝子治療について

遺伝子治療は、1990年に米国にて免疫不全症の治療に試みられてから世界的に研究が進んでおり、近年では、遺伝子治療技術の安全性の向上により、特定の遺伝性疾患に限られていた治療の領域もあらゆる難治性疾患に広がっています。

私たちの体を構成する全ての細胞は、通常、必要に応じて増殖したり、増殖を止めたりして、常に適正な数が守られています。ところが、がん細胞は、必要かどうかに関わらず、周囲の組織を壊してでも増殖し続けて行きます。この、がん細胞が無限に増殖する原因には、大きくふたつの要因があります。

青木優美クリニックの遺伝子治療の遺伝子治療について
ひとつは、がん細胞の増殖をコントロールしている<がん遺伝子>の働きが異常に強くなり、細胞が次々に増殖を繰り返していくこと。
ふたつめは、がん細胞の増殖を制御する<がん抑制遺伝子>に異常がおこり、増殖を止められなくなってしまうこと。
このふたつは、車のアクセルとブレーキの関係に例えられます。細胞増殖を促進させるアクセル役の<がん遺伝子>、細胞増殖を抑制するブレーキ役の<がん抑制遺伝子>といったぐあいです。正常細胞の増殖は遺伝子のコントロールにより、このアクセルとブレーキがバランスよく働いており、がん細胞では、がん遺伝子の活性化・アクセルの踏みっぱなしと、がん抑制遺伝子の損傷・ブレーキが壊れてしまった状態と言えます。

がん抑制遺伝子のはたらき

1細胞の増殖を停止する
青木優美クリニックの遺伝子治療のがん抑制遺伝子のはたらき細胞の増殖を停止する
2壊れた細胞の機能を修復する
青木優美クリニックの遺伝子治療のがん抑制遺伝子のはたらき壊れた細胞の機能を修復する
3細胞を死滅させる(アポトーシス)
青木優美クリニックの遺伝子治療のがん抑制遺伝子のはたらき細胞を死滅させる
しかし、がん抑制遺伝子が壊れてしまうと、上記の働きを行うことができません。
壊れたまま放置された細胞は制御を失い無限に増殖を続け、がん発症となります。
そこで、一度失われた、がん抑制機能の回復のために、がん抑制遺伝子を再びがん細胞へ導入する、これが、からだ本来の機能を回復して自らのカラダのチカラでがんと闘うがん遺伝子治療です。

遺伝子治療では、がん抑制遺伝子を、運び役となるベクターに入れて点滴で体内に投与します。
また、「がん」と遺伝子の関わりは「がん」の種類によって異なることが分かっています。複数の遺伝子を用意して、患者さまの「がん」の種類に合わせてこれらを組み合わせテーラーメイドすることで、幅広い「がん」に対して適応が可能となっています。
もともと体内に備わっている遺伝子を投与するので、治療による副作用はほとんどなく、多くの場合は、通常の生活をしながら通院で行われます。 また、抗がん剤や放射線の治療前もしくは治療間に遺伝子治療を行うことでこれらの治療成績が上がることが分ってきております。

投与する遺伝子の種類

【p53】〜遺伝子の司令塔〜

青木優美クリニックの遺伝子治療の投与する遺伝子の種類p53
図①
細胞がストレスやDNA損傷などの「危険信号」を察知すると活性化するがん抑制遺伝子で、がんを防ぐために、その他の様々な遺伝子に命令を出す司令塔の役割を担っています。
具体的には、損傷を受けたDNAの修復を命じたり、修復できないDNAを持つ細胞にアポトーシス(自死)を促したり、細胞が分裂して増殖するときの細胞周期(図①参照)のG1期→S期に進める遺伝子に働きかけて、過剰な細胞増殖を制御したりと、多くの役割を持っています。
ですから、p53が正しく働かないと、DNAが傷ついても修復できず細胞ががん化したり、がん化しそうな細胞をアポトーシス(自死)できなかったり、増殖する細胞周期に歯止めをかけられず異常増殖(がん化)させてしまったりします。
がん患者様の約半数にp53の変異が確認され、がんが進行するとさらに多くの患者様に変異が認められることから、がん治療で最も重要視される遺伝子のひとつとして注目されています。

【PTEN】〜アポトーシスの調整役〜

PTENは、間接的に細胞のアポトーシス(自死)や、細胞増殖のコントロールに関わるがん抑制遺伝子です。細胞はAktという酵素をもっていて、この酵素は細胞の分裂を調整して、主に細胞増殖に関与しています。このAktが過剰に活性化すると、本来アポトーシス(自死)すべき細胞がアポトーシスされず増殖を促すことから、がん発症に強く関与していると考えられています。このAktの働きを制御するのがPTENです。
つまり、PTENは、Aktが過剰に働くと、これを阻止するために、外部から伝わってくるAktまでの”増殖せよ、アポトーシスを回避せよ”という情報を、伝達経路の途中で邪魔します。そのため、PTENに変異が起こると、Aktの働きを制御することができなくなり、Aktが不要に活性化することで、がん化した細胞がアポトーシス(自死)せず、次々に増殖してしまいます。 PTENは、多くのがんで高頻度に変異や欠損が認められるがん抑制遺伝子です。

【TRAIL】〜がんを選択的に攻撃〜

TRAILは、がん細胞の外から働きかけて細胞にアポトーシス(自死)を促すたんぱく質で、TNF(tumor necrosis factor;腫瘍壊死因子)ファミリーに属する免疫システムのサイトカイン伝達物質です(NK細胞などが、がん細胞を攻撃しアポトーシスを誘導する過程に関与します)。TRAILはがん細胞の表面に存在する受容体(デスレセプター)への特異的な結合を介してアポトーシス誘導シグナルを細胞内に伝達します。周囲の正常組織に影響を与えずに、がん細胞に対して選択的に攻撃できるといわれています。
これは、TRAILが結合する受容体はがん細胞に多く存在し、正常細胞にはほとんど存在しないためです。TRAILを無効化したマウスの実験では、発ガン率や転移率が増加することから、TRAIL導入によりがん予防や転移の抑制も期待されています。

【Cdc6shRNA】〜細胞の増殖を不活性化〜

Cdc6(cell division cycle 6)は、細胞を増殖させるために働くタンパク質で、細胞周期の調節因子の一つです。
通常は細胞周期の初期(G1期)にのみ少量発現されるのですが、多くのがん細胞では全周期(G1、S、G2、M期)において大量に発現しています。
つまり、Cdc6の過剰な発現により、がん細胞は分裂をコントロールできなくなり無限に増殖します。
さらに、がん抑制遺伝子の機能も抑えられ、がんの進行へとつながってしまいます。Cdc6shRNAは、がん細胞中のCdc6の発現を阻害することで、がん細胞の増殖停止や、細胞のアポトーシス(自死)へと誘導します。

【p16】〜細胞の問題に適切な初期対応〜

p16遺伝子は、ひとつの細胞がふたつに分裂する細胞周期の過程で、初期の調整に関わっています。細胞に何か異常が起こった時、細胞周期(G1期)を停止したり、細胞を老化に誘導したりします。細胞老化とは、細胞の異常な増殖を防ぎ、発がんを予防する生体防御機構です。正常な細胞ではp16はほとんど機能していません。しかし、細胞が限界まで分裂した場合や、様々な発がんストレスにさらされた場合は、p16の発現が著しく上昇します。
多くのがん細胞において、p16遺伝子の変異や活性の停止がみられます。そのため細胞の増殖を抑制できず、がんが促進されてしまいます。

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